치매의 원인

■ 치매의 원인
치매의 원인에는 앞서 치매와 치매 치료제에서도 언급한 것과 같이 다양한 원인이 있습니다. 이제 치매의 치료 및 예방을 위해 치매가 어떠한 원인으로 발생하는 지에 대해 자세히 알아 보도록 하겠습니다.

1. 혈압(Hypertension)

1996년 랜싯지(The Lancet)에 발표된 혈압이 치매의 발병에 미치는 영향에 대한 연구결과는 75세부터 85세가 될 때까지 15년간 고혈압이 치매의 발병률에 미치는 영향을 추적 조사한 것으로 치매에 걸리지 않은 수축기혈압이 160mmHg, 이완기혈압이 100mmHg 이상인 고혈압환자 382명(남자: 161명, 여자 221명)을 대상으로 한 결과에서 75세에 9.2%, 85세에 28.1%의 고혈압환자가 치매로 진단되어 고혈압이 치매에 영향을 미치고 있는 것을 알 수 있습니다.

2019년 미국의학협회(American Medical Association)지에 발표된 45~65세인 4,738명의 정상혈압(3,319명), 고혈압(1,419명)을 가진 사람들에 대한 24년 간의 추적조사 연구결과에 따르면 중년과 노년에 고혈압이 있는 경우와 중년에 고혈압이 있어 고혈압약으로 혈압이 낮게 조절되어 저혈압이 된 경우(수축기혈압: 117~121mmHg, 이완기혈압; 53.8~53.9mmHg) 치매 발병률이 높게 나왔습니다. 혈압약으로 과도하게 혈압이 떨어져 저혈압이 되는 경우 뇌혈관을 통해 혈액이 충분히 공급되지 않아 치매로 발전되어 고혈압약이 치매를 일으키는 원인의 하나가 되고 있다는 사실이 밝혀졌습니다.

2. 혈액 뇌장벽(Blood Brain Barrier) 기능 이상

혈액뇌장벽은 혈관내피세포(Endothelial Cells)와 성상세포(Astrocyte), 혈관주위세포(Pericyte)로 이루어져 뇌혈관 밖으로 박테리아, 바이러스균 등 세균이나 독성물질이 뇌세포로 전달되는 것을 차단하여 뇌를 보호하는 기능을 합니다. 이 혈액뇌장벽이 제대로 기능을 하지 못하게 되면 혈액뇌장벽을 통해 세균이나 독성물질 등이 침투하여 치매가 생기게 됩니다.

                   

                           (그림.1) 혈액뇌장벽 기능 이상으로 인한 치매 발생

                                 (출처: http://medicalxpress.com)

3. 뇌신경염증(Neuroinflammation)

급성으로 오는 뇌의 염증은 감염, 독성과 부상으로부터 뇌를 지켜내는 방어기전으로 작동 하나 잘 유지되고 있던 항염(Anti-inflammation)과 호염(Pro-inflammation)의 균형이 깨 지게 되면 만성염증에 의한 알츠하이머성 치매로 진행됩니다. 특히 이러한 만성염증(Chronic Inflammation)은 미세 아교세포(Microglia Cells)를 활성화하고 항종양효과를 발휘하는 활성 액성인자인 싸이토카인 (Cytokine)의 분비를 촉진하며, 이러한 염증에 대한 뇌의 지속적인 반응은 알츠하이머치매 뿐만  아니라 파킨슨씨병에서도 발견되고 있습니다.

            

                   (그림. 2) 뇌신경염증에 의한 치매의 발생(출처: abcam)

4. 혈관내피의 기능 이상

알츠하이머성 치매의 경우 손상된 뇌혈관 내피세포(Brain Endothelial Cell)는 신경세포(Ne-

uron)를 손상시킬 뿐만 아니라 독소로 작용하게 됩니다. 혈관을 매개로 한 신경세포의 사멸은 알츠 하이머 치매에 걸린 사람의 미세혈관(Microvessel)과 신경세포 함께 배양한 실험을 통해 손상된 혈관내피세포에 의해 치매가 발생한다는 사실이 확인되었습니다.

          

                (그림. 3) 뇌혈관내피세포의 손상과 알츠하이머치매

             (출처:BBA - Molecular Basis of Disease, 2016)

5. 림프계 기능 이상(Dysfunction of Lymphatic System) 

림프관(Lymphatic Vessels)은 체내기관 사이의 노폐물을 배출시키고, 피부와 장기의 면역감시(Immune Surveillance) 기능을 수행함으로써 면역세포의 재순환을 가능하게 해주는 중요한 역할을 하고 있습니다. 중추신경을 감싸고 있는 세 겹의 뇌척수막 중 바깥쪽의 경뇌막(Dura Mater)의 림프관은 중추신경계에 면역세포가 전달되는 통로역할을 할 뿐만 아니라 중추신경계에 쌓인 노폐물을 배출시키는 역할을 담당하고 있는데, 이러한 림프관에 기능 이상이 발생하면 치매로 진행됩니다.

               

                  * 3겹의 막으로 되어있는 뇌척수막(Meninges)의 구조         
                                - Dura Mater: 경뇌막 

                                - Arachnoid: 거미막

                                - Pia Mater: 연뇌막

                                - Aponeurosis: 건막

                                - Periosteum: 골막

                 (그림. 4) 경뇌막(Dura Mater)의 구조(출처: Wikipedia)    

6. 내장막 이상(Dusfunction of Gut Tight Junction)

뇌장미소생물축(Brain-Gut-Microbiota axis)의 교란은 뇌신경질환의 발병에 상당한 영향을 미칠 수 있는 것으로 연구되고 있습니다. 특히, 장내 미소생물의 구성에 변화가 있어 장 장벽(Gut Barrier)의 투과성(Permiability)이 증가하게 되면, 구조적인 면역반응으로 인한 염증으로 세균이 침투하게 되어 뇌신경염증이 유발되고 신경세포의 손상으로 인하여 치매로 진행된다고 합니다.

장점막의 표면(Mucosal surfaces)은 내피세포로 이루어져 이는데, 작은창자와 큰창자의 내피세포는 영양분의 흡수를 돕고 노폐물을 배출하며, 장내 세균 또는 유해물질의 침투를 막는 선별적 투과기능을 통해 장건강 유지에 중요한 역할을 하고 있습니다. 이러한 기능을 발휘하기 위해 장내막은 치밀하게 결합(Gut Tight Junction)되어 있는 장 장벽(Gut Barrier)으로 이루어져 있는데 장내막의 기능이상으로 선별적 투과기능을 수행할 수 없게 되는 경우 다양한 국소성 질환과 전신질환이 발생하게 되며, 그 중 뇌신경질환인 치매도 발생하게 됩니다.

                                   

                      

                                (그림. 5) 내장막 기능 이상에 따른 치매의 발생

                                      ( 출처: Front. Aging Neurosci., 2019) 

7. 미토콘드리아 기능 이상

미토콘드리아는 사람의 몸으로 흡입된 산소의 90% 이상을 사용하면서 인체의 발전소 (Energy Factory, Powerhouses of cells) 역할을 하는 중요한 세포내 소기관 (Organelle)으로 에너지 대사와 활성산소의 항상성(ROS Homeostasis) 유지 및 세포의 사멸에 관여하고 있습니 다.  알츠하이머 치매환자에게서는 미토콘드리아의 기능이상 및 산화스트레스가 관찰되고 있고, 알츠하이머 환자의 뇌조직(Brain Tissue)과 혈소판, 세포계(Cell Lines)는 미토콘드리아 산화 인산화(OXPHOS, mitochondrial oxidative phosphorylation)에 일부 결함이 있는 것 으로 밝혀지고 있습니다. 특히, 호흡연쇄효소인 싸이토크롬 C 산화효소(COX, Cytochrome C-Ox idase)의 기능의 결함으로 인하여 활성산소(ROS, Reactive Oxygen Species)의 생성량이 증가하고 세포독성도 증가함으로써 암, 치매와 같은 뇌신경질환, 심근허혈증과 재관류 (Myocardial Ischemia/reperfusion), 뼈와 근골격질환, 당뇨병과 같은 다양한 질환이 발생하게 됩니다.

                  

                        (그림. 6) 미토콘드리아의 기능 이상에 따른 치매

                      (출처: BBA- Molecular Basis of Disease, 2010)

8. 치주염(Periodontal Infection)

치주질환인 치주염 발병은 세균막을 형성한 깅기발리스 박테리아균이 염증을 유도하고, 이어서 치주 결합조직을 분해하여 치조골(Alveolar)을 녹이는 융식작용으로 발생하게 됩니다. 건강한 사람은 상피막(Junctional Epithelium)이 잇몸(Gingiva)과 치아 법랑질(Tooth Enamel)을 단단히 감싸서 박테리아균이 잇몸으로 침투하는 것을 방지하게 되는데, 연구결과에 따르면 만성치주염은 상피막을 통해 박테리아균이 잇몸으로 쉽게 침투할 수 있는 환경을 만들어 침투한 박테리아균이 치매환자의 뇌에서 발견됨으로써 치매와 박테리아균의 상관관계가 확인되었고, 최근에는 치매의 주요한 원인으로 거론되고 있습니다.
    
               
                               (그림 7) 치주염에 의한 치매의 발생
                           (출처: Frontiers in Aging Neuroscience 2017)

  

9. 뇌졸중(뇌경색과 뇌출혈)

언뜻보면 뇌졸증과 치매와는 관련이 없는 것으로 보일 수 있으나, 2018년 11월 알츠하이머치매협회의 학술지인 ‘알츠하이머와 치매(Alzheimer’s & Dementia)’가 3.2 백 만 명의 뇌졸중을 겪은 사람(Prevalent Stroke: 1.9 백 만 명, Incidient Stroke: 1.3 백 만 명)을 대상으로 한 메타분석으로 예전에 뇌졸중을 겪었던 사람(Prevalent Stroke)의 치매 발생위험률은 약 70%, 최근에 뇌졸중을 겪었던 사람(Incident Stroke)은 치매발생위험률이 2배 이상 높아진다는 사실을 확인했습니다.

뇌졸중으로 인하여 치매가 유발된다는 사실은 뇌출혈과 뇌경색으로 인하여  충분한 혈액공급이 되지 않아 뇌의 해당 부분의 뇌세포가 죽기 때문에 발생하는 것으로 뇌졸중후치매(Post-Stroke Dementia)라고 하는데 뇌졸중을 겪은 사람의 1/3 정도가 뇌졸중후치매를 겪고 있습니다. 일반적으로 뇌졸중후치매는 뇌졸중이 발생한 때로부터 3~6개월이 지나 발생하게 됩니다.

            

                                    (그림 8) 뇌졸증에 의한 치매

             (출처: Mayo Foundation for Medical Education and Research)

      

10. 신부전과 신장이식

혈액투석과 신장이식이 치매와 연관이 있다고 생각하는 사람들은 많지 않습니다. 

그러나 혈액투석환자의 30~60%는 인지력이 떨어지거나 치매로 진행되는 것으로 알려져 있습니다. 또한 미국의 신장정보자료(Renal Data System)로 55세가 넘어 신장이식을 받은 40,918명을 대상으로 조사한 자료에 따르면 55~60세에 신장이식수술을 받은 사람이 10년 이내에 치매에 걸릴 위험률은 5.1%, 75세 이후에 신장이식수술을 받은 사람이 10년 이내에 치매에 걸릴 위험률은 17%로 신장이식수술과 치매와의 상관관계가 밝혀졌습니다.

혈액투석환자는 나이와 높은 심장질환발생률, 30%에 달하는 뇌졸중 발생률, 일과성 뇌허혈 발작(TIA, Transient Ischemic Attack), 요독증(Uremia), 복합대사장애(Multiple Metabolic Disturbances)로 인하여 치매로 진행되며, 신장이식을 받은 사람의 경우에는 뇌신경독성을 가진 면역억제제에 의해 치매가 발생하게 됩니다.     

                        (그림 9) 신장이식 이후의 알츠하이머와 치매의 발병률

                    (출처: Journal of the American Society of Nephrology, 2017)